Muzejnictví v Mikulově se datuje od roku 1913, kdy byl založen muzejní spolek. Od počátku sbírky ošetřoval PhDr. Karel Jüttner, který byl neodlučně s muzeem spjat, neboť od prvopočátku až do své smrti v roce 1959 byl jeho ředitelem. V roce 1959 bylo muzeum přemístěno na zámek. V následujícím roce byla provedena územní reorganizace, vznikl dnešní okres Břeclav a z muzea v Mikulově bylo vytvořeno Okresní vlastivědné muzeum. Muzeum se zaměřuje na dokumentaci vývoje společnosti i přírody. V současné době zde mají zastoupení následující obory: archeologie, historie, dokumentace vinařství, zoologie, entomologie a botanika.V jeho depozitářích je uloženo téměř čtvrt milionu sbírkových předmětů. Část sbírek může veřejnost spatřit v expozicích a na výstavách. Návštěvníci si mohou prohlédnout expozici vinařství - část staré expozice v zámeckých sálech, novou v prostorách přiléhajících k zámeckému sklepu s obřím sudem, kládovým lisem a vřetenovými lisy. Dále muzeum nabízí expozici uměleckého řemesla od baroka po empír, obrazy W. Grölla, břitovou věž, zámeckou knihovnu, expozici v synagoze, archeologickou expozici Věk lovců mamutů v Dolních Věstonicích a expozici bratří Mrštíků v Divákách.